Caduet 116

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Caduet Nota: Si bien nos esforzamos por mantener nuestros archivos actualizados no se debe confiar en estos datos es preciso sin antes consultar a un profesional. Haga clic aquí para leer nuestro descargo de responsabilidad médica completa. Caduet (besilato de amlodipino y atorvastatina de calcio) tabletas combinan el canal de calcio amlodipino besilato bloqueador con el agente de atorvastatina cálcica hipolipemiante. El componente de amlodipino besilato de CADUET se describe químicamente como 3-etil-5-metil () -2- (2-aminoetoxi) metil-4- (o-clorofenil) -1,4-dihidro-6-metil-3,5 - pyridinedicarboxylate, monobenzenesulphonate. Su fórmula empírica es CHClNOCHOS. El componente de atorvastatina calcio de CADUET se describe químicamente como R - (R, R) -2- (4-fluorofenil) -, beta-dihidroxi-5- (1-metiletil) -3-fenil-4- (fenilamino) carbonil-1H ácido-pirrol-1 heptanoico, sal de calcio (2: 1) trihidrato. Su fórmula empírica es (CHFNO) Ca3HO. CADUET contiene besilato de amlodipina, un polvo cristalino blanco a blanquecino, y la atorvastatina cálcica, también es un polvo cristalino blanco a blanquecino. besilato de amlodipino tiene un peso molecular de 567,1 y atorvastatina de calcio tiene un peso molecular de 1209,42. besilato de amlodipina es ligeramente soluble en agua y poco soluble en etanol. La atorvastatina cálcica es insoluble en soluciones acuosas de pH 4 y a continuación. La atorvastatina cálcica es muy poco soluble en agua destilada, tampón fosfato pH 7,4 y acetonitrilo ligeramente soluble en etanol y libremente soluble en metanol. tabletas Caduet se formulan para administración oral en las siguientes combinaciones de intensidad: Cada comprimido también contiene carbonato de calcio, croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, polisorbato 80, hidroxipropilcelulosa, agua purificada, dióxido de silicio coloidal (anhidra), estearato de magnesio, Opadry II Blanco 85F28751 (alcohol polivinílico, dióxido de titanio, PEG 3000 y talco) o Opadry II 85F10919 azul (alcohol polivinílico, dióxido de titanio, PEG 3000, talco y FDC azul 2). Las combinaciones de atorvastatina con 2,5 mg y 5 mg de amlodipino están recubiertos de película blanco y combinaciones de atorvastatina con 10 mg de amlodipino están recubiertos de película azul. Tabla 1. CADUET de los comprimidos CADUET es una combinación de dos drogas, una dihidropiridina bloqueador de calcio amlodipino y un canal de atorvastatina inhibidor de la HMG-CoA reductasa. El componente amlodipino de CADUET inhibe la afluencia transmembrana de iones de calcio en el músculo liso vascular y el músculo cardíaco. El componente de atorvastatina de CADUET es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa (estatinas), la enzima limitante de la velocidad que convierte la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, un precursor de esteroles, incluyendo el colesterol. Los datos experimentales sugieren que amlodipino se une tanto a dihidropiridina y Dehidropiridina sitios de unión. Los procesos de contracción del músculo cardíaco y el músculo liso vascular dependen del movimiento de los iones de calcio extracelulares en estas células a través de canales de iones específicos. Amlodipino inhibe la afluencia de iones de calcio a través de las membranas celulares de forma selectiva, con un mayor efecto sobre las células del músculo liso vascular que en células del músculo cardíaco. efectos inotrópicos negativos pueden ser detectados in vitro pero tales efectos no se han visto en animales intactos a dosis terapéuticas. la concentración de calcio en suero no se ve afectada por amlodipino. El amlodipino es un vasodilatador arterial periférica que actúa directamente sobre el músculo liso vascular para causar una reducción de la resistencia vascular periférica y la reducción de la presión arterial. Los mecanismos precisos por los cuales amlodipino alivia la angina no han sido completamente delineado, pero se cree que son los siguientes: angina de esfuerzo: En los pacientes con angina de esfuerzo, amlodipino reduce la resistencia periférica total (postcarga) contra el que trabaja el corazón y reduce la presión tasa producto, y por lo tanto la demanda de oxígeno del miocardio, en cualquier nivel dado de ejercicio. Angina vasoespástica: Amlodipino se ha demostrado que bloquea la constricción y restaurar el flujo sanguíneo en las arterias y arteriolas coronarias en respuesta al calcio, potasio epinefrina, serotonina y tromboxano A analógica en modelos animales experimentales y en los vasos coronarios humanos in vitro. Esta inhibición de espasmo coronario es responsable de la eficacia de amlodipino en vasoespásticos (Prinzmetals o variante) angina. El colesterol y los triglicéridos circulan en el torrente sanguíneo como parte de complejos de lipoproteínas. Con ultracentrifugación, estos complejos se separan en HDL (lipoproteína de alta densidad), IDL (lipoproteína de densidad intermedia), LDL (lipoproteína de baja densidad) y VLDL (lipoproteína de muy baja densidad) fracciones. Los triglicéridos (TG) y colesterol en el hígado se incorporan en VLDL y se liberan al plasma para su distribución a los tejidos periféricos. LDL se forma a partir de VLDL y se cataboliza principalmente a través del receptor de LDL de alta afinidad. Los estudios clínicos y patológicos muestran que los niveles plasmáticos elevados de colesterol total (C-total), LDL-colesterol (LDL-C) y apolipoproteína B (apo B) promueven la aterosclerosis humana y son factores de riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular, mientras que el aumento de los niveles de HDL-C se asocia con una disminución del riesgo cardiovascular. Las investigaciones epidemiológicas han establecido que la morbilidad y mortalidad cardiovasculares varían en relación directa con el nivel de C total y LDL-C, e inversamente con el nivel de HDL-C. En modelos animales, la atorvastatina reduce el colesterol y lipoproteínas niveles en plasma mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa y la síntesis de colesterol en el hígado y al aumentar el número de los receptores hepáticos de LDL en la superficie celular para mejorar la absorción y el catabolismo de atorvastatina LDL también reduce la producción de LDL y el número de partículas de LDL. La atorvastatina reduce el C total, LDL-C y Apo B en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica y homocigotos (FH), formas no familiares de hipercolesterolemia y dislipidemia mixta. La atorvastatina también reduce las VLDL-C y TG y produce aumentos variables en el HDL-C y la apolipoproteína A-1. La atorvastatina reduce el C-total, C-LDL, VLDL-C, apo B, TG y colesterol no HDL-C, y aumenta el HDL-C en pacientes con hipertrigliceridemia aislada. La atorvastatina reduce el colesterol de lipoproteínas de densidad intermedia (IDL-C) en pacientes con Disbetalipoproteinemia. Al igual que las LDL, las lipoproteínas ricas en triglicéridos enriquecida en colesterol, como las VLDL, lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), y los residuos, también pueden promover la aterosclerosis. triglicéridos plasmáticos elevados se encuentran frecuentemente en una tríada con bajos niveles de HDL-C y pequeñas partículas de LDL, así como en asociación con no lípidos factores de riesgo metabólicos de la enfermedad cardíaca coronaria. Como tal plasma, el total de TG consistentemente no ha demostrado ser un factor de riesgo independiente para las enfermedades del corazón. Además, el efecto independiente de elevar HDL o la reducción de TG en el riesgo de morbilidad y mortalidad coronaria y cardiovascular no se ha determinado. Después de la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino solo, produce la absorción de las concentraciones plasmáticas máximas de entre 6 y 12 horas. La biodisponibilidad absoluta se ha estimado entre 64 y 90. Después de la administración oral por sí sola, la atorvastatina se absorbe rápidamente las concentraciones plasmáticas máximas se producen dentro de 1 a 2 horas. El grado de absorción aumenta en proporción a la dosis de atorvastatina. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina (fármaco parental) es de aproximadamente 14 y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibidora de la HMG-CoA es de aproximadamente 30. La baja disponibilidad sistémica se atribuye a un aclaramiento pre-sistémico en la mucosa gastrointestinal y / o el metabolismo hepático de primer paso. las concentraciones de atorvastatina en plasma son más bajos (aproximadamente el 30 por Cmax y AUC) después de la administración de drogas por la noche en comparación con la mañana. Sin embargo, la reducción de LDL-C es el mismo, independientemente de la hora del día de la administración del fármaco (véase Dosis y vía de administración). Después de la administración oral de Caduet concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino y atorvastatina se ven en 6 a 12 horas y de 1 a 2 horas después de la dosificación, respectivamente. La tasa y grado de absorción (biodisponibilidad) de amlodipino y atorvastatina de CADUET no son significativamente diferentes de la biodisponibilidad de amlodipino y atorvastatina se administran por separado (véase más arriba). La biodisponibilidad de amlodipino de CADUET no se vio afectada por los alimentos. El alimento disminuye la velocidad y grado de absorción de atorvastatina de CADUET en aproximadamente 32 y 11, respectivamente, como lo hace con atorvastatina cuando se administran solos. la reducción de LDL-C es similar tanto si la atorvastatina se administra con o sin alimentos. Ex estudios in vivo han demostrado que aproximadamente el 93 del fármaco amlodipino circulante se une a proteínas plasmáticas en pacientes hipertensos. Los niveles plasmáticos en estado de equilibrio de amlodipino se alcanzan después de 7 a 8 días de administración diaria consecutiva. volumen medio de distribución de atorvastatina es de aproximadamente 381 litros. La atorvastatina es de 98 une a las proteínas plasmáticas. Una relación sangre / plasma de aproximadamente 0,25 indica una mala penetración del fármaco en las células rojas de la sangre. Basándose en las observaciones en ratas, es probable que se secreta en la leche humana atorvastatina cálcica (véase Contraindicaciones, embarazo y lactancia, y las precauciones, las madres lactantes). La amlodipina es ampliamente (alrededor de 90) convertidos en metabolitos inactivos por metabolismo hepático. Atorvastatina se metaboliza ampliamente a derivados orto - y parahidroxilados y diversos productos de la beta-oxidación. Inhibición in vitro de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto - y parahidroxilados es equivalente a la de la atorvastatina. Aproximadamente 70 de circulación de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa se atribuye a los metabolitos activos. Los estudios in vitro sugieren la importancia del metabolismo de atorvastatina por el citocromo P450 3A4, en consonancia con el aumento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en los seres humanos después de la coadministración con eritromicina, un conocido inhibidor de esta isoenzima (ver Precauciones: Interacciones medicamentosas). En los animales, el metabolito orto-hidroxi somete a una nueva glucuronidación. La eliminación del plasma es bifásica, con una media de eliminación terminal de vida de unos 3.050 horas. El diez por ciento del compuesto de amlodipina padre y 60 de los metabolitos de amlodipino se excretan en la orina. Atorvastatina y sus metabolitos se eliminan principalmente por la bilis tras el metabolismo hepático y / o extra-hepática sin embargo, el fármaco no parece sufrir recirculación enterohepática. La media de eliminación plasmática media de vida de atorvastatina en los seres humanos es de aproximadamente 14 horas, pero la vida media de la actividad inhibidora de la HMG-CoA es de 20 a 30 horas debido a la contribución de los metabolitos activos. Menos del 2 de una dosis de atorvastatina se recupera en la orina después de la administración oral. Los pacientes ancianos han disminución del aclaramiento de amlodipino con el consiguiente aumento del AUC de aproximadamente 4060, y puede ser necesaria una dosis inicial más baja de amlodipino. Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son más altos (aproximadamente 40 para la Cmax y 30 para AUC) en sujetos sanos de edad avanzada (65 años) que en adultos jóvenes. Los datos clínicos sugieren un mayor grado de disminución de LDL en cualquier dosis de atorvastatina en la población de edad avanzada en comparación con los adultos más jóvenes (ver Precauciones. Uso geriátrico). Sesenta y dos pacientes hipertensos de 6 a 17 años recibieron dosis de amlodipino entre 1,25 mg y 20 mg. aclaramiento y volumen de distribución de pesos ajustados fueron similares a los valores en los adultos. Los datos farmacocinéticos en la población pediátrica no están disponibles. Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en mujeres difieren de las de los hombres (aproximadamente 20 superior para la Cmax y 10 inferior para AUC) Sin embargo, no hay ninguna diferencia clínicamente significativa en la reducción de LDL-C con atorvastatina entre hombres y mujeres. La farmacocinética de amlodipino no se afecta significativamente por una insuficiencia renal. Los pacientes con insuficiencia renal, por tanto, pueden recibir la dosis inicial habitual amlodipino. La enfermedad renal no tiene influencia sobre la concentración plasmática o la reducción de LDL-C de atorvastatina por lo tanto, ajustar la dosis de atorvastatina en pacientes con disfunción renal no es necesario (véase Dosis y vía de administración y advertencias, músculo esquelético). Aunque no se han realizado estudios en pacientes con enfermedad renal en fase terminal, no se espera que la hemodiálisis para limpiar atorvastatina o amlodipino ya que ambos fármacos se unen ampliamente a las proteínas plasmáticas. Atorvastatina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa. Los pacientes ancianos y pacientes con insuficiencia hepática presentan una disminución del aclaramiento de amlodipino con el consiguiente aumento del AUC de aproximadamente 4060. En los pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina se incrementan notablemente. Cmax y AUC son cada 4 veces mayor en los pacientes con Childs-Pugh A la enfermedad. Cmax y AUC de atorvastatina son aproximadamente 16 veces y 11 veces mayor, respectivamente, en los pacientes con enfermedad de Childs-Pugh B (véase Contraindicaciones). En los pacientes con insuficiencia cardiaca moderada o grave, el aumento del AUC de amlodipino fue similar a la observada en los ancianos y en pacientes con insuficiencia hepática. Tabla 2. Efecto de los fármacos administrados-Co sobre la farmacocinética de atorvastatina de drogas y el régimen de dosificación Después de la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión co-administrado, amlodipino produce una vasodilatación que resulta en una reducción de la presión arterial en posición supina y de pie. Estas disminuciones en la presión arterial no se acompañan de un cambio significativo en los niveles de frecuencia cardíaca o de catecolaminas en plasma con la administración crónica. Aunque la administración intravenosa aguda de amlodipino reduce la presión arterial y aumenta la frecuencia cardíaca en los estudios hemodinámicos de los pacientes con angina estable crónica, la administración crónica de amlodipina oral en ensayos clínicos no dio lugar a cambios clínicamente significativos en la frecuencia o sangre presiones cardíacos en pacientes normotensos con angina. Con la administración oral una vez al día crónica de amlodipino, la eficacia antihipertensivo se mantiene durante al menos 24 horas. Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto tanto en pacientes jóvenes como de edad avanzada. La magnitud de la reducción de la presión arterial con amlodipino también se correlaciona con la altura de elevación de pretratamiento por lo tanto, los individuos con hipertensión moderada (presión diastólica 105 114 mmHg) tenían alrededor de una respuesta mayor que 50 pacientes con hipertensión leve (presión diastólica 90104 mmHg). sujetos normotensos no experimentaron ningún cambio clínicamente significativo de la presión arterial media (mmHg). En pacientes hipertensos con función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino dieron lugar a una disminución de la resistencia vascular renal y un aumento de la tasa de filtración glomerular y el flujo plasmático renal eficiente, sin modificar la tasa de filtración o la proteinuria. Al igual que con otros antagonistas del calcio, las mediciones hemodinámicas de la función cardiaca en reposo y durante el ejercicio (o marcha) en pacientes con función ventricular normal tratados con amlodipina en general han demostrado un pequeño aumento en el índice cardíaco y sin influencia significativa sobre la dP / dt o en ventricular izquierda la presión diastólica final o volumen. En estudios hemodinámicos, amlodipina no se ha asociado con un efecto inotrópico negativo cuando se administra en el intervalo de dosis terapéutica para animales intactos y en el hombre, incluso cuando se coadministra con bloqueadores beta para el hombre. Hallazgos similares, sin embargo, se han observado en pacientes normales o bien compensada con insuficiencia cardíaca con agentes que poseen efectos inotrópicos negativos significativos. Amlodipino no cambia la función del nódulo sinusal o la conducción auriculoventricular en animales intactos o en el hombre. En los pacientes con angina estable crónica, la administración intravenosa de 10 mg no alteró significativamente la A-H y H-V de la conducción del nodo sinusal y el tiempo de recuperación después de la EE. Se obtuvieron resultados similares en los pacientes que recibieron amlodipino y bloqueadores beta concomitantes. En los estudios clínicos en los que amlodipino se administró en combinación con betabloqueantes a pacientes con hipertensión o angina, no se observaron efectos adversos en los parámetros electrocardiográficos. En los ensayos clínicos con pacientes con angina sola, la terapia de amlodipina no altera los intervalos electrocardiográficos ni produce un mayor grado de bloqueos AV. La atorvastatina, así como algunos de sus metabolitos son farmacológicamente activos en humanos. El hígado es el sitio primario de acción y el sitio principal de la síntesis de colesterol LDL y el aclaramiento. la dosis del medicamento, en lugar de la concentración de fármaco sistémico, se correlaciona mejor con la reducción de LDL-C. La individualización de la dosis del fármaco debe basarse en la respuesta terapéutica (véase Dosis y vía de administración). La eficacia antihipertensiva de amlodipino se ha demostrado en un total de 15 estudios doble ciego, controlados con placebo, aleatorios con 800 pacientes tratados con amlodipina y 538 en el grupo placebo. Una vez que la administración diaria produjo reducciones estadísticamente significativas corregidos para placebo en la presión arterial en posición supina y de pie a las 24 horas después de la dosis, con un promedio de 12/6 mmHg en la posición de pie y 13/7 mmHg en la posición supina en pacientes con hipertensión leve a moderada. Se observó el efecto de mantenimiento de la presión arterial durante el intervalo de dosificación de 24 horas, con poca diferencia en el pico y el efecto artesa. La tolerancia no se demostró en los pacientes estudiados por hasta 1 año. El 3 paralelo, dosis fijas, los estudios de respuesta a la dosis mostró que la reducción de la presión arterial en posición supina y de pie fue relacionada con la dosis en el intervalo de dosis recomendado. Efectos sobre la presión diastólica fueron similares en pacientes jóvenes y de edad avanzada. El efecto sobre la presión sistólica fue mayor en los pacientes mayores, tal vez debido a la mayor presión sistólica basal. Los efectos fueron similares en pacientes de raza negra y en pacientes de raza blanca. Doscientas sesenta y ocho pacientes hipertensos de entre 6 y 17 años fueron asignados al azar primero en amlodipina 2,5 o 5 mg una vez al día durante 4 semanas y luego se asignaron al azar de nuevo a la misma dosis o placebo durante 4 semanas. Los pacientes que recibieron 5 mg de amlodipino al final de las 8 semanas tenían una presión arterial más baja que los secundariamente asignados al azar a placebo. La magnitud del efecto del tratamiento es difícil de interpretar, pero es probable que sea menos de 5 mmHg sistólica en la dosis de 5 mg. Los eventos adversos fueron similares a los observados en adultos. La eficacia de 510 mg / día de amlodipino en la angina inducida por el ejercicio se ha evaluado en 8, los ensayos clínicos doble ciego controlados por placebo de hasta 6 semanas de duración que implica 1038 pacientes (684 amlodipino, 354 placebo) con angina crónica estable. En 5 de los 8 estudios, un aumento significativo en el tiempo de ejercicio (bicicleta o caminadora) se observaron con la dosis de 10 mg. Los aumentos en el tiempo de ejercicio limitada por síntomas promediaron 12.8 (63 seg) para amlodipino 10 mg, y un promedio de 7,9 (38 seg) para amlodipino 5 mg. Amlodipino 10 mg también aumentó el tiempo de 1 mm de desviación del segmento ST en varios estudios y disminución de la tasa de ataque de angina. La eficacia sostenida de amlodipino en pacientes con angina se ha demostrado a través de la dosificación a largo plazo. En los pacientes con angina de pecho, hubo reducciones clínicamente significativas en la presión arterial (4/1 mmHg) o cambios en la frecuencia cardíaca (0,3 lpm). En un estudio doble ciego, ensayo clínico controlado con placebo, de 4 semanas de duración en 50 pacientes, la terapia con amlodipino disminuyó ataques en aproximadamente 4 / semana en comparación con una disminución de placebo de aproximadamente 1 / semana (p menor que 0,01). Dos de 23 amlodipino y 7 de los 27 pacientes tratados con placebo discontinuadas del estudio debido a la falta de mejoría clínica. En PREVENIR, 825 pacientes con enfermedad arterial coronaria documentada angiográficamente fueron asignados al azar a la amlodipina (510 mg una vez al día) o placebo y se siguieron durante 3 años. Aunque el estudio no mostró significación en el objetivo primario del cambio en el diámetro luminal coronaria evaluada por angiografía coronaria cuantitativa, los datos sugieren un resultado favorable con respecto a un menor número de hospitalizaciones por angina y procedimientos de revascularización en pacientes con enfermedad coronaria. CAMELOT inscrito 1.318 pacientes con CAD recientemente documentada por angiografía, sin enfermedad coronaria principal izquierda y sin insuficiencia cardíaca o una fracción de eyección inferior 40. Los pacientes (76 hombres y 89 caucásicos, 93 sitios inscritos en los Estados Unidos, 89 con antecedentes de angina de pecho, 52 sin ICP, 4 con PCI y sin stent, y 44 con un stent) fueron asignados aleatoriamente a tratamiento doble ciego con amlodipino (5 a 10 mg una vez al día) o placebo además de la atención estándar que incluye la aspirina (89), estatinas (83 ), betabloqueantes (74), nitroglicerina (50), anti-coagulantes (40) y diuréticos (32), pero excluidos otros bloqueadores de los canales de calcio. La duración media del seguimiento fue de 19 meses. El criterio de valoración principal fue el tiempo hasta la primera aparición de uno de los siguientes eventos: la hospitalización por angina de pecho, revascularización coronaria, infarto de miocardio, muerte cardiovascular, paro cardiaco resucitado, hospitalización por insuficiencia cardiaca, ictus / AIT, o enfermedad vascular periférica. Un total de 110 (16,6) y 151 (23.1) primeros eventos se produjo en los grupos de amlodipino y placebo, respectivamente, para un cociente de riesgos instantáneos de 0,691 (IC del 95: 0.5400.884, p 0,003). El criterio de valoración principal se resume en la Figura 1 a continuación. El resultado de este estudio se deriva en gran parte de la prevención de las hospitalizaciones por angina de pecho y la prevención de los procedimientos de revascularización (ver Tabla 4). Efectos en varios subgrupos se muestran en la Figura 2. En un subestudio angiográfico (N274) llevado a cabo dentro de CAMELOT, no hubo diferencia significativa entre amlodipino y placebo en el cambio de volumen de ateroma en la arteria coronaria evaluada por ecografía intravascular. TABLA 3. Efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de los fármacos administrados-CO en el angloescandinavo cardiaca Outcomes Trial (ASCOT), el efecto de atorvastatina sobre la enfermedad coronaria fatal y no fatal se evaluó en 10.305 pacientes hipertensos 4080 años de edad ( media de 63 años), sin un infarto de miocardio previo y con los niveles de CT de menos de o iguales a 251 mg / dl (6.5 mmol / l). Además, todos los pacientes tenían al menos 3 de los siguientes factores de riesgo cardiovascular: el sexo masculino (81,1), la edad superior a 55 años (84,5), el tabaquismo (33,2), la diabetes (24,3), antecedentes de cardiopatía coronaria en un pariente de primer grado (26 ), TC: HDL mayor de 6 (14,3), enfermedad vascular periférica (5.1), la hipertrofia ventricular izquierda (14.4), accidente cerebrovascular previo (9.8), la anormalidad específica en el ECG (14.3), proteinuria / albuminuria (62,4). En este estudio doble ciego, controlado con placebo, los pacientes fueron tratados con la terapia antihipertensiva (PA objetivo de menos de 140/90 mm Hg en los pacientes no diabéticos de menos de 130/80 mm Hg en los pacientes diabéticos) y se asignan a atorvastatina 10 mg al día (n5168) o placebo (n5137), utilizando un método de adaptación de covarianza que tuvo en cuenta la distribución de las nueve características basales de los pacientes que ya están inscritos y reducirse al mínimo el desequilibrio de esas características a través de los grupos. Los pacientes fueron seguidos durante una media de 3,3 años. El efecto de 10 mg / día de atorvastatina en los niveles de lípidos fue similar a la observada en los ensayos clínicos anteriores. La atorvastatina redujo significativamente la tasa de eventos coronarios, ya sea fatal enfermedad coronaria (46 eventos en el grupo de placebo frente a 40 eventos en el grupo de atorvastatina) o IM no fatal (108 eventos en el grupo de placebo versus 60 eventos en el grupo de atorvastatina) con una reducción del riesgo relativo del 36 (basado en incidencias de 1,9 para atorvastatina frente a 3,0 para el placebo), p0.0005 (ver Figura 3). La reducción del riesgo fue consistente independientemente de la edad, el tabaquismo, la obesidad o la presencia de disfunción renal. El efecto de la atorvastatina se observó independientemente de los niveles de LDL basales. Debido al pequeño número de eventos, los resultados para las mujeres no fueron concluyentes. Figura 3: Efecto de la atorvastatina 10 mg / día de incidencia acumulada de infarto NonfatalMyocardial o muerte por enfermedad cardiaca coronaria (ASCOT-LLA) La atorvastatina también se redujo significativamente el riesgo relativo de procedimientos de revascularización por 42. A pesar de la reducción de los accidentes cerebrovasculares fatales y no fatales no llegó a un nivel de significación predefinido (p 0,01), una tendencia favorable se observó una reducción del riesgo relativo 26 (incidencia de 1,7 para la atorvastatina y 2,3 para el placebo). No hubo diferencia significativa entre los grupos de tratamiento para la muerte por causas cardiovasculares (p0.51) o causas no cardiovasculares (p0.17). En el Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), el efecto de atorvastatina sobre la enfermedad cardiovascular (ECV) puntos finales se evaluó en 2838 sujetos (94 blancos, 68 varones), de edades 4075 con diabetes tipo 2 en base a criterios de la OMS, y sin historia previa de enfermedad cardiovascular enfermedad y con LDL de menos de o igual a 160 mg / dl y TG menos de o igual a 600 mg / dL. Además de la diabetes, los sujetos tenían 1 o más de los siguientes factores de riesgo: tabaquismo actual (23), hipertensión (80), retinopatía (30), o la microalbuminuria (9) o macroalbuminuria (3). Ninguno de los pacientes en hemodiálisis se inscribieron en el estudio. En este estudio multicéntrico, ensayo clínico doble ciego controlado con placebo, los sujetos fueron asignados al azar a atorvastatina 10 mg al día (1429) o placebo (1411) en una proporción de 1: 1 y fueron seguidos durante una media de 3,9 años. El criterio de valoración principal fue la aparición de cualquiera de los principales eventos cardiovasculares: infarto de miocardio, muerte CC aguda, angina inestable, revascularización coronaria o accidente cerebrovascular. El análisis primario fue el tiempo hasta la primera aparición de la variable principal. Las características basales de los sujetos fueron: edad media de 62 años, con una media de HbA 7,7 mediana de C-LDL 120 mg / dl medio TC 207 mg / dl mediana TG 151 mg / dl mediana de HDL-C 52 mg / dL. El efecto de la atorvastatina 10 mg / día en los niveles de lípidos fue similar a la observada en los ensayos clínicos anteriores. La atorvastatina redujo significativamente la tasa de eventos cardiovasculares mayores (variables principales de valoración) (83 eventos en el grupo de atorvastatina vs 127 eventos en el grupo placebo) con una reducción del riesgo relativo del 37, HR 0,63, IC del 95 (0.48,0.83) (P0. 001) (véase la Figura 4). Un efecto de la atorvastatina se observó independientemente de la edad, el sexo, o los niveles basales de lípidos. Figura 4. Efecto de la atorvastatina 10 mg / día en tiempo de ocurrencia de eventos MajorCardiovascular (infarto de miocardio, muerte por IM agudo, angina inestable, revascularización coronaria o accidente cerebrovascular) en CARDS. La atorvastatina redujo significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular en 48 (21 eventos en el grupo de atorvastatina frente a 39 eventos en el grupo placebo), CRI 0,52; IC del 95 (0,31, 0,89) (p0.016) y reduce el riesgo de infarto de miocardio en un 42 ( 38 eventos en el grupo de atorvastatina frente a 64 eventos en el grupo placebo), HR 0,58, IC del 95,1 (0,39, 0,86) (p0.007). No hubo diferencia significativa entre los grupos de tratamiento para la angina de pecho, procedimientos de revascularización, y la muerte de cardiopatía coronaria aguda. Hubo 61 muertes en el grupo de atorvastatina frente a 82 muertes en el grupo placebo (HR, 0,73, p0.059). En el Treating to New Targets Estudio (TNT), el efecto de LIPITOR 80 mg / día vs LIPITOR 10 mg / día en la reducción de eventos cardiovasculares se evaluó en 10.001 sujetos (94 varones blancos, 81, 38 superiores o iguales a 65 años) con enfermedad coronaria clínicamente evidente que se había alcanzado un nivel objetivo de C-LDL menor de 130 mg / dl después de completar un 8 semanas de duración, de etiqueta abierta, el periodo de experimentación con Lipitor 10 mg / día. Los sujetos fueron asignados al azar a 10 mg / día o 80 mg / día de LIPITOR y seguidos durante una media de 4,9 años. El criterio de valoración principal fue la aparición de tiempo hasta el primero de cualquiera de los siguientes eventos cardiovasculares mayores (MCVE): muerte por cardiopatía coronaria, infarto de miocardio no fatal, resucitado paro cardíaco y accidente cerebrovascular mortal y no mortal. La media de LDL-C, CT, TG, no-HDL y los niveles de colesterol HDL a las 12 semanas fueron 73, 145, 128, 98 y 47 mg / dl durante el tratamiento con 80 mg de LIPITOR y 99, 177, 152, 129 y 48 mg / dL durante el tratamiento con 10 mg de LIPITOR. El tratamiento con Lipitor 80 mg / día redujo significativamente la tasa de MCVE (434 eventos en el grupo de 80 mg vs / día 548 eventos en el grupo de 10 mg / día), con una reducción del riesgo relativo del 22, HR 0,78, IC del 95 (0,69; 0,89), p0.0002 (ver Figura5 y Tabla 5). La reducción global del riesgo fue consistente independientemente de la edad (menos de 65, greate que o igual a 65) o de género. Figura 5. Efecto de Lipitor 80 mg / día frente a 10 mg / día en tiempo a la aparición ofMajor eventos cardiovasculares (TNT) de los eventos que componen la variable principal de eficacia, el tratamiento con Lipitor 80 mg / día redujo significativamente la tasa de no fatal, no procedimiento relacionado con el infarto de miocardio y accidente cerebrovascular fatal y no fatal, pero no la muerte coronaria o paro cardiaco resucitado (Tabla 5). De los criterios de valoración secundarios predefinidos, el tratamiento con Lipitor 80 mg / día redujo significativamente la tasa de revascularización coronaria, angina de pecho, y la hospitalización por insuficiencia cardiaca, pero la enfermedad vascular periférica no. La reducción en la tasa de CHF con la hospitalización sólo se observó en el 8 de los pacientes con una historia previa de CHF. No hubo diferencia significativa entre los grupos de tratamiento para todas las causas de mortalidad (tabla 5). Las proporciones de sujetos que experimentaron muerte cardiovascular, incluyendo los componentes de la muerte de cardiopatía coronaria y accidente cerebrovascular fatal, eran numéricamente inferior en el grupo de LIPITOR 80 mg que en el grupo de tratamiento con LIPITOR 10 mg. Las proporciones de sujetos que experimentaron la muerte no cardiovascular eran numéricamente mayor en el grupo de LIPITOR 80 mg que en el grupo de tratamiento con LIPITOR 10 mg. En la disminución incremental en puntos finales A través de reducción intensiva de lípidos Estudio (IDEAL), el tratamiento con Lipitor 80 mg / día se comparó con el tratamiento con simvastatina 2040 mg / día en 8.888 sujetos de hasta 80 años de edad con antecedentes de cardiopatía coronaria para evaluar si la reducción en el riesgo CV que podría lograrse. Los pacientes fueron principalmente de sexo masculino (81), blanco (99) con una edad media de 61,7 años, y un promedio de LDL-C de 121,5 mg / dl en la aleatorización 76 estaban en tratamiento con estatinas. En este,, abierto, aleatorizado prospectivo, final del ensayo (SONDA) cegado sin período de adaptación, los sujetos fueron seguidos durante una media de 4,8 años. La media de LDL-C, CT, TG, HDL y los niveles de colesterol no HDL en la semana 12 fueron 78, 145, 115, 45 y 100 mg / dl durante el tratamiento con 80 mg de LIPITOR y 105, 179, 142, 47 y 132 mg / dL durante el tratamiento con 2,040 mg de simvastatina. No hubo diferencia significativa entre los grupos de tratamiento para el objetivo primario, la tasa de primer evento coronario mayor (CC mortal, IM no fatal y paro cardiaco resucitado): 411 (9.3) en el frente LIPITOR 80 mg grupo / día 463 (10,4 ) en el grupo de simvastatina mg 2040 / día, HR 0,89, IC del 95 (0,78, 1,01), p0.07. No hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento para la mortalidad por todas las causas: 366 (8.2) en el grupo vs. LIPITOR 80 mg / día 374 (8,4) en el grupo de simvastatina 2040 mg / día. Las proporciones de sujetos que experimentaron CV o no la muerte CV fueron similares para el grupo de 80 mg de LIPITOR y el grupo de simvastatina 2040 mg. La atorvastatina reduce el C-total, C-LDL, VLDL-C, apo B y TG, y aumenta el HDL-C en pacientes con hiperlipidemia y dislipidemia mixta. La respuesta terapéutica se ve dentro de 2 semanas, y la respuesta máxima se alcanza generalmente dentro de 4 semanas y se mantiene durante el tratamiento crónico.