Benfotiamine 17

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Todo sobre Drogas, en vivo, por el doctor Anthony MELVIN Crasto, Worlddrugtracker, millones Ayudar, 9 millones de visitas en Google, límites de empuje, 2,5 lakh más conexiones en todo el mundo, 10 lakh y vistas en este blog en 211 países, las opiniones expresadas son mi personal y en ningún sentido sugerir los puntos de vista de la organización profesional o la empresa que represento, use Ctrl Y CLAVE PARA AMPLIAR Ver el blog Benphothiamine Betivina Biotamin Neurostop Nitanevril 22457-89-2 466.447882 g / mol PM Benfotiamine (Rinn. o o S - benzoylthiamine monofosfato) es un derivado sintético S-acilo de tiamina (vitamina B1). Se ha autorizado para el uso en Alemania desde 1993, bajo el nombre comercial Milgamma. (Las combinaciones con piridoxina o cianocobalamina también se venden bajo este nombre.) Se prescribe para el tratamiento de la ciática allí y otras condiciones dolorosas de los nervios. 1 Usos Benfotiamine se comercializa principalmente como un suplemento dietético antioxidante. En un estudio clínico con seis pacientes, benfotiamina rebajado AGE por 40. 2 Benfotiamine puede ser útil para el tratamiento de la retinopatía diabética. neuropatía. y nefropatía sin embargo s) sustratos a la vía de las pentosas fosfato. reduciendo de este modo los AGE tisulares. 4 5 6 7 8 Farmacología Después de la absorción, benfotiamina puede ser desfosforilado por las células que llevan una fosfatasa ecto-alcalino a la soluble en lípidos S-benzoiltiamina. 9 Benfotiamine no debe confundirse con allithiamine. un derivado de disulfuro de tiamina de origen natural con un perfil farmacológico distinto. 10 El Benfotiamine, descrito en la patente de Estados Unidos. no. 19623064000 nombres en inglés de Estados Unidos: S-benzoiltiamina O-monofosfato nombre común: Benfotiamine, nombre químico: S 2- (2-metil-4-amino-5-pirimidinilo) metil propionilamino -5-fosfonato-2-penteno-3-tiol benzoato, fórmula C 19 H 23 N 406 PS peso molecular 466,45 la siguiente fórmula estructural: composición química de la misma especie, en diversas condiciones físico-químicas, la cristalización en dos o estructura más diferente del fenómeno cristalina, también se hace referencia como polimorfos o homogénea de un polimorfo imagen de drogas es un fenómeno común del descubrimiento de fármacos, calidad de los medicamentos es un factor importante. Varios polimorfos tienen diferentes propiedades físicas, tales como apariencia, punto de fusión, dureza, velocidad de disolución, estabilidad química, estabilidad mecánica, etc. diferencias, estas diferencias en las propiedades físicas de la veces afectan a la estabilidad del fármaco, la biodisponibilidad, incluso la disponibilidad de medicamentos . Por lo tanto, en el desarrollo de fármacos, se debe considerar totalmente los problemas de drogas de tipo poli, el tipo de estudio y control en el desarrollo de fármacos de contenido significativo de investigación. La benfotiamina, vitamina B 1 derivados solubles en lípidos, la mejora de las vitaminas hidrosolubles B1 baja biodisponibilidad de desventajas, el aumento de la sangre y los tejidos. concentración de tiamina, mejorando así la eficacia. La principal aplicación de los siguientes aspectos (1) para la prevención de tiamina deficiencia de la enfermedad y el tratamiento (2) de vitamina B 1 que aumenta la demanda, de la absorción de alimentos no es suficiente maquillaje, la fatiga, el hipertiroidismo, la gestación, la lactancia, el trabajo manual vigorosa, etc. .) (3) para el tratamiento de la no-l lopinavir, gramos de enfermedad cerebral (4) para el tratamiento de la enfermedad de pie (5) para la enfermedad, la deficiencia especulativo y tiamina y trastornos metabólicos asociados con el tratamiento, tales como: neuropático dolor dolor muscular, dolor en las articulaciones del nervio periférico-inflamatoria, parálisis periférica Los trastornos del metabolismo del miocardio, estreñimiento, disfunción de la motilidad gastrointestinal. El Benfotiamine como vitamina B 1 agentes suplementarios han sido en los Estados Unidos, Japón, Europa, etc mercado en todo el mundo. Estudios recientes han demostrado que, en el benfotiamine neuropatía periférica diabética y retinopatía del efecto terapéutico significativo. Además, nuestros estudios, benfotiamina pueden también aplicarse a la prevención y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y el envejecimiento. la enfermedad de Alzheimer será el siglo 21 amenazan ambas enfermedades humanas la más grave. Se estima que en todo el mundo para el año 2010 dC por los gastos médicos hasta 6040 de millones de dólares, la misma global del producto nacional bruto de 1 China y los EE. UU., el mundo se han producido las siguientes dos clases de medicamentos aprobados para la EA tratamiento: inhibidores de la colinesterasa y N-metil D-aspartato (NMDA) antagonista del receptor son ambos mejoran los síntomas de pacientes de AD, progresión de la enfermedad lenta no prevenir o revertir la progresión de una enfermedad. El Benfotiamine al inhibir el azúcar sintasa quinasa 3 (glucógeno sintasa quinasa-3, GSK -3) actividad, disminución de la proteína beta-amiloide cerebral (beta-amiloide, alfa-beta) la deposición y la fosforilación de la proteína tau, reducir la enfermedad de Alzheimer, patológica dañar. Actualmente disponibles, benfotiamina principalmente en la forma de comprimidos y polvos se administra en la forma de, todas las formulaciones no están relacionados con la forma Benfotiamine materia prima aún no ha sido el cristalino Benfotiamine ser estudiado sistemáticamente, la presente patente de los EE. UU.. no. primero para el benfotiamine del estudio sistemático de diversas formas, que ilustran diferentes características de forma Benfotiamine y su viabilidad. Como un agente farmacéutico se añadió al ácido polifosfórico 4000kg caldera de reacción, se calienta a 100 120 C, los lotes 1000kg vitamina BI añaden al padre de reacción, añadir, después de mantenerse en este rango de temperatura de 8 horas, se añadió 3000kg enfriamiento con agua después de la reacción , la temperatura se elevó a 80-90 C hidrólisis de 10 horas se enfrió a temperatura ambiente, se añadió a la mezcla de la caldera 5000kg trioctilamina de metil terc-butil éter metanol 5000kg fase acuosa WPA / 1/1 para precipitar un sólido, se centrifugó para obtener una vitamina monoéster 1200kg BI crudo ácido fosfórico la vitamina 1200kg primer BI crudo monoéster de fosfato en el agua 6000kg latidos mixta, hasta O 5 C, cayendo líquido en este rango de temperatura ajustando el valor del pH del sistema de base a 12,0 14,0 PH después del ajuste para asegurar que la temperatura del reactor 10 25 C dentro de 1200 kg de cloruro de benzoílo se añadió gota a gota, después de la adición es el calor completa la reacción a su terminación se filtró y el filtrado ajustar el pH 3,5-4,0 sólido precipitado se aisló y se secó para dar un 1200kg sólido de color blanco, es decir, Benfotiamine. Rendimiento: 77,38, Pureza: 98.70 se añadió al ácido polifosfórico 5000kg caldera de reacción, se calienta a 80 100 C, los lotes 1000kg vitamina BI añaden al padre de reacción, añadir, después de mantenerse en este rango de temperatura de 6 horas, se añadió 5000kg temple al agua fuera después de la reacción se calentó a reflujo durante 5 horas hidrólisis enfrió a temperatura ambiente, se añadió el autoclave a la mezcla se extrajo dos veces precipitación 4000kg trioctilamina / metil terc-butil éter etanol 6000kg 1/1 fase acuosa el sólido obtenido por centrifugación vitamina fosfato BI crudo monoéster 1200kg después de 1200 kg de vitamina BI fosfato de producto bruto de monoéster de mezcla batiendo en agua 6000kg, hasta O 5 C, la solución de sosa cáustica ajustar el sistema de valores de pH en este rango de temperatura a 10,0 12,0 ajuste del pH final, para asegurar la temperatura del reactor 10 25 C se añadió dentro de 1200 kg de cloruro de benzoilo gota a gota, después de la adición es el calor completa la reacción a la terminación por filtración, se filtró el sólido, el filtrado se ajustó a 3,5 el valor de pH 4,0 sólido precipitado se aisló y se secó para dar un 1250kg sólido de color blanco, es decir, benfotiamina . Rendimiento: 80,61, Pureza: 98,50 Después el reactor se añadió ácido polifosfórico 3000 kg, se calentó a 90 110 C, los lotes 1000kg vitamina BI añade al padre de reacción, añadir después del aislamiento en este intervalo de temperatura durante 5 horas, 5000kg de agua de enfriamiento fuera después de la reacción, la temperatura se elevó a 90 a 100 C hidrólisis 5 horas se enfrió a temperatura ambiente, se añadió a la caldera 5000kg trioctilamina metil terc-butil éter mezcla se extrajo dos veces / 1/1 fase acuosa Unase acetona 7000kg precipitar un sólido, mono 1230kg se centrifuga para obtener vitamina a bruta vitamina ácido fosfórico BI BI después de 1200 kg de producto monoéster de fosfato crudo mezcla batiendo en agua 6000kg, hasta O 5 C, la solución de sosa cáustica ajustado dentro de este valor de pH del sistema rango de temperatura de 13,0 a 11,0 PH después del ajuste de asegurar que la temperatura del reactor se añadió gota a gota dentro de 10 25 C en cloruro de 1200kg de benzoílo, y después de la adición es el calor completa a la finalización de la reacción se filtró, el filtrado se ajustó a 3,5 el valor de pH a 4,0 sólido precipitado se aisló y se secó para dar un sólido blanco 1240kg, a saber, el benfotiamine. Rendimiento: 79,96, Pureza: 98,50 se añadió al ácido 4000kg polifosfórico caldera de reacción, se calienta a 100 120 C, los lotes 1000kg vitamina BI añaden al padre de reacción, añadir, después de mantenerse en este rango de temperatura durante 4 horas, 8000kg de temple al agua después de la reacción, la temperatura se elevó a 90 el 1200kg vitamina monoéster de fosfato agua 6000kg crudo BI se mezclaron después de golpeado, se enfrió a O 5 C, se añadió la sosa cáustica gota a gota en este rango de ajuste de la temperatura del valor de pH del sistema para ajuste 9,0 11,0 PH terminado , la temperatura del reactor para asegurar solución de 10 25 C en cloruro de 1200kg de benzoílo, y después de la adición es el calor completa a la finalización de la reacción se filtró, el filtrado se ajustó a valor de pH 3,5-4,0 precipitado se aisló sólido y se secó para dar una 1260kg blanco sólido, es decir, el benfotiamine. Rendimiento: 81,24, Pureza: 98.70 se añadió al ácido 5000kg polifosfórico caldera de reacción, se calienta a 110 130 C, los lotes 1000kg vitamina BI añaden al padre de reacción, añadir, después de mantenerse en este rango de temperatura durante 3 horas, 10000kg temple al agua después de la reacción, la temperatura se elevó a 110 después de crudo monoéster 1200kg vitamina fosfato BI mezcla batiendo en agua 6000kg, hasta O 5 C, la solución de sosa cáustica en este intervalo de temperatura el ajuste del valor pH del sistema a la 8.0 10.0 de ajuste del pH acabado , se añadió 1200 kg de cloruro de benzoilo gota a gota para asegurar la temperatura de la caldera dentro de 10 25 C, después de la adición es el calor completa la reacción a la terminación por filtración, el filtrado se ajustó a valor de pH 3,5-4,0 sólido precipitado se aisló y se secó para dar un blanco 1230kg sólida, a saber, el benfotiamine. Rendimiento: 79,31, pureza: 98,60 PATENTE Ejemplo I: Se añadió oxicloruro de fósforo 15. 33g (O. Imol) al agua 10. 8 ml, colocado en un baño de hielo con agitación O. 5 horas se añadió en porciones tiamina 26. 53g (O . lmol), se calentó a 50 C seguido de agitación durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente para obtener una solución de tiamina fósforo, el contenido de fósforo HPLC tiamina de 91,36, se ajustó con 15 una solución de NaOH a pH 89 la solución se añadió 28. Ilg ( O. 2 moles) de cloruro de benzoilo, el 05 C con agitación, el seguimiento de los cambios de solución de reacción y de pH, el valor pH es estable, no cambia cuando el pH líquido de reacción, se continuó agitando durante I hora la reacción, la solución se ajustó a 3. pH 5-4. 0, filtración por succión para dar un sólido 33. 58g Benfotiamine blanco. Rendimiento 71,9. MP: 164-165 C H1 RMN (400 MHz, CDCl3): 2,18 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2 58 (. T, / 6 7,2H), 4. 33 (t, / 6,7, 2H), 4. 83 (s, 2H), 7. 44 (m, 2H), 7. 57 (dd, / 7. 3, J I. 5, 1H), 7. 60 (m, 2H), 7 . 70 (s, 1H), 8. 67 (s, 1H). Ejemplo 2: Se añadió oxicloruro de fósforo 15. 33g (O. lmol) a un 7. 2 ml de agua, se colocó en un baño de hielo con agitación O. 5 horas se añadió en porciones tiamina 21. 23g (O. osmol), se calentó a 60 C seguido de agitación durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente para obtener una solución de tiamina fósforo, contenido de fósforo HPLC tiamina de 92,37, se ajustó con 15 una solución de NaOH a pH 89 la solución se añadió 28. Ilg (O. 2 moles) de cloruro de benzoilo, se agitó a 0-5 C, y controlando el pH de la solución cambia de reacción, pH estable, el pH de la solución de reacción no cambia cuando la agitación se continuó durante I hora la reacción, el pH de la solución se ajustó a 3. 5-4. 0, filtración por succión para dar un sólido 27. 69g Benfotiamine blanco. Rendimiento 74,2. MP: 164-165 C H1 RMN (400 MHz, CDCl3). 2,18 (s, 3H), 2 56 (s, 3H), 2 58 (t, / 6 7,2H.), 4. 33 (t, / 6.7,2H), 4. 83 (s, 2H), 7 . 44 (m, 2H), 7. 57 (dd, / 7. 3, / 1. 5, 1H), 7. 60 (m, 2H), 7. 70 (s, 1H), 8. 67 (s , 1H). Ejemplo 3: Se añadió oxicloruro de fósforo 15. 33g (O. lmol) a un 3. 6 ml de agua, se colocó en un baño de hielo con agitación O. 5 horas se añadió en porciones tiamina 15. 92g (O. 06mol), se calentó a 70 C seguido de agitación durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente para obtener una solución de tiamina fósforo, contenido de fósforo HPLC tiamina de 93,23, se ajustó con 15 una solución de NaOH a pH 89 la solución se añadió 28. Ilg (O. 2 moles) de cloruro de benzoilo, se agitó a 0-5 C, y controlando el pH de la solución cambia de reacción, pH estable, el pH de la solución de reacción no cambia cuando la agitación se continuó durante I hora la reacción, el pH de la solución se ajustó a 3. 5-4. 0, filtración, benfotiamina era un sólido blanco 23. 71 g. Rendimiento 84,7. MP: 164-165 C H1 RMN (400 MHz, CDCl3): 2,18 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2 58 (. T, / 6 7,2H), 4. 33 (t, / 6,7, 2H), 4. 83 (s, 2H), 7. 44 (m, 2H), 7. 57 (dd, / 7. 3, / 1. 5, 1H), 7. 60 (m, 2H), 7 . 70 (s, 1H), 8. 67 (s, 1H). Ejemplo 4: Se añadió oxicloruro de fósforo 15. 33g (O. lmol) a un 7. 2 ml de agua, se colocó en un baño de hielo con agitación O. 5 horas se añadió en porciones tiamina 10. 62g (O. 04mol), se calentó a 80 C seguido de agitación durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente para obtener una solución de tiamina fósforo, contenido de fósforo HPLC tiamina de 95,26, se ajustó con 15 una solución de NaOH a pH 89 la solución se añadió 28. Ilg (O. 2 moles) de cloruro de benzoilo, se agitó a 0-5 C, y controlando el pH de la solución cambia de reacción, pH estable, el pH de la solución de reacción no cambia cuando la agitación se continuó durante I hora la reacción, el pH de la solución se ajustó a 3. 5-4. 0, filtración, benfotiamina era un sólido blanco 15. 22g. Rendimiento 85,2. MP: 164-165 C H1 RMN (400 MHz, CDCl3): 2,18 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2 58 (. T, / 6 7,2H), 4. 33 (t, / 6,7, 2H), 4. 83 (s, 2H), 7. 44 (m, 2H), 7. 57 (dd, / 7. 3, / 1. 5, 1H), 7. 60 (m, 2H), 7 . 70 (s, 1H), 8. 67 (s, 1H). PATENT Síntesis I) de hidrocloruro de monofosfato de tiamina en el matraz de reacción se añadió fosfato, clorhidrato de tiamina, se añadió pentóxido de fósforo y se agitó para disolver, el control de la temperatura de reacción para completar el clorhidrato de tiamina reacción, se añadió y se continuó la agitación después de la adición gota a gota de ácido clorhídrico concentrado hidrólisis ácida de agua purificada se añadió gota a gota acetona cristalización gota a gota a elevar grano, filtración, se lavó con cristal de acetona, los compuestos intermedios de secado de vacío clorhidrato de tiamina monofosfato 2) Síntesis de benfotiamina crudo en el matraz de reacción de clorhidrato de tiamina monofosfato, se disolvió en agua purificada, hidróxido de sodio era gota a gota para ajustar el pH a alcalino y constante, cloruro de benzoilo añadido, se añadió gota a gota hidróxido de sodio, mientras que el control de pH alcalino, para controlar la temperatura del pH de la reacción se mantuvo estable, el final de la reacción, se concentró se añadió ácido clorhídrico y se extrajo dos veces con acetato de etilo gota a gota la fase acuosa de hidróxido sódico hasta que el pH es ácido, la siembra de cristal de siembra, de la filtración, el agua purificada y acetona cristal, secado al vacío crudo Benfotiamine Ver también Referencias 1. Noticias de la BBC . 18 de febrero de 2003. 2 J Lin, Alt A, J Liersch, RG Bretzel, H Brownlee (mayo de 2000). (PDF). Diabetes . 49 (Suppl1) (A143): 583. 3 Balakumar P, Rohilla A, Krishan P, P Solairaj, Thangathirupathi A (2010). . Pharmacol Res 61 (6): 4828. doi: 10.1016 / j. phrs.2010.02.008. PMID 20188835. 4 Dado que los AGE son los agentes reales productivos de las complicaciones diabéticas, en teoría, si los pacientes diabéticos podrían bloquear la acción de los AGE por completo por el benfotiamine, el estricto control del azúcar en sangre, con su interrupción de estilo de vida y los riesgos para la salud y la vida de episodios hipoglucémicos graves, podrían hay que evitar, con implicaciones revolucionarias para el tratamiento de la diabetes. Hammes, HP Du, X Edelstein, D Taguchi, T Matsumura, T Ju, Q Lin, J Bierhaus, Nawroth A, P Hannak, D Neumaier, M Bergfeld, R Giardino, me Brownlee, M (2003). . 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